Az események középpontjában Akira Tsubaki és Urabe Mikoto áll. Urabe nemrég érkezett Tsubaki osztályába, de lányhoz képest eléggé “furcsa” és “titkozatos”. Innen is kapta az anime a Nazo no Kanojo – vagyis “A titkozatos barátnő” címet. Az anime elején megismerkedhetünk Tsubakival, aki a nővérével kettesben él és bepillantást nyerhetünk egy átlagos tini fiú gondolataiba: lányok. Igen, Tsubaki arról álmodozik, hogy végre barátnője legyen és erre fura álmai a bizonyítékok. A történet akkor érkezik el a fő fonalához, mikor felébreszti Urabét jóval iskola után – hiszen a lány minduntalan elalszik a szünetekben és iskola után is, amikor csak teheti. A lány nyála a padon marad és mikor Urabe elhagyja az iskolát, Tsubaki megkóstolja a lány nyálát…